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决胜的力量,在静谧中积蓄
——科学家在核心关键领域与新冠病毒“赛跑”的故事
2020-03-05 13:47:41   来源:光明网-《光明日报》

正规快三官网下载  从某种角度说,结构生物学家、清华大学生命学院教授王新泉所做的工作,也是离新冠病毒最“近”的一种。

正规快三官网下载  这是一种对源头的追溯:“战场”,是生命的最小单位,细胞;要破译的,是病毒如何打开人体的“大门”、进入细胞。这至关重要的“第一步”,让“狡猾的敌人”得以接管细胞、复制出“子孙万代”,进而攻陷人类的肺、肾、心脏组织,甚至导致炎症风暴,循环衰竭。

  而战胜病毒的关键,也恰恰藏在这个最初始的攻击动作中——只有看清了“敌人”的样子、搞明白它的进攻路线,才能知道怎么“揪住”它、对付它。科学研究环环相扣,科研人员步步接力。

正规快三官网下载  和许多科学家一样,王新泉的所有研究,都需要在封闭、静谧的实验空间中完成。从基因序列、构建克隆、培养细胞,到表达、纯化蛋白、验证结果,容不得半点疏漏,每个步骤甚至要重复几十、上百遍。王新泉非常熟悉这些操作,也习惯于和病毒“赛跑”。可这一次,他们本就高速运转的团队还是不停提速、再提速,“要在最需要的时候,争分夺秒把精准的‘靶标’呈现出来。”

  “人类同疾病较量最有力的武器就是科学技术,人类战胜大灾大疫离不开科学发展和技术创新。”3月2日,正规快三官网下载总书记在北京考察新冠肺炎防控科研攻关工作,为更好运用科学力量打赢这场没有硝烟的战争指明了方向。

正规快三官网下载  在这场新冠肺炎的全民阻击战中,科研,是一条静悄悄的战线,也是取得胜利至关重要的一环。与时间赛跑,同病魔较量,他们坚持向科学要答案、要方法,在静谧中积蓄着决胜的力量,也昭示着科研工作者的初心与使命。

  看清“敌人”的样子

  科研日志:

  从1月上旬开始,我们两个团队就在跟新冠病毒“死磕”,首先要搞清楚病毒怎么入侵人体的。我们一直从事新发突发传染病的研究,时刻有一种紧迫感。对我们这些做科研的人来讲,如果有一天成果能够提供给更多一线的医务人员,真正起到一些预防、治疗的作用,那我们今天的贡献才有价值,那种感受才是真正“给力”的。

  ——清华大学医学院教授张林琦、生命学院教授王新泉

正规快三官网下载  王新泉和张林琦在找一把“钥匙”。这个“钥匙”将打开一扇“门”,告诉我们病毒如何入侵我们的身体,我们又将如何将它拒之门外。

  “病毒脱离开细胞后生存能力非常有限,进入细胞才能进行复制。了解病毒如何进入人体细胞,就好比知道了新冠病毒打开‘人体房子’的‘门’和‘钥匙’在哪里,才能在这个基础上研发阻断机制,找到疫苗和药物研发的关键靶点,‘打击方案’才能更精准。”张林琦告诉记者。

正规快三官网下载  两位科学家对病毒并不陌生。这对好友同时回国任教,一个擅长结构研究,一个偏重功能研发,并肩“狙击”过埃博拉病毒、寨卡病毒、中东呼吸道冠状病毒、禽流感病毒等新发突发高致病性病毒,在病毒基因、蛋白、抗体、疫苗等研究领域多有合作。

  可面对新冠病毒,这个从未见过的“狡猾敌人”,他们有着前所未有的紧迫与焦灼。“与SARS病毒相比,这次新冠病毒传播速度快、能力强。说明这个病毒跨种传播时,更适应在人体进行复制,这值得警惕。”张林琦说:“可我们一直在追着病毒跑,一直在被动挨打。”

正规快三官网下载  他们决定主动出击,先看清“敌人”的样子。

  42天,清华大学西北角,医学院的三层大楼里,两间昼夜不歇的实验室记录下他们和新冠病毒“赛跑”的历程——

  1月11日,复旦大学张永振团队公布首个新型冠状病毒基因序列,两个研究组迅速集结,进行“作战安排”;

  1月18日,拿到合成好的基因片段。团队开始马不停蹄地进行昆虫病毒包装、纯化、表达蛋白、开始晶体生长。2月初,拿到第一批晶体,可质量却不够理想。只得继续优化,又一个紧张的生长周期过去,终于拿到质量比较好的晶体。此时,已是2月15日。

  2月17日,珍贵的晶体被连夜送抵上海光源进行结构分析,拿到结果后两个团队开始分析数据、撰写文章并投稿。

  2月21日凌晨,这篇文章在论文预印本网站BioRxiv在线发表。它展现了新冠病毒入侵人体瞬间与人体细胞复合物的结构,剖析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受体结合区域与人类受体的晶体结构,准确定位出二者的相互作用位点,也就是说,历经42天的紧张攻关,新冠病毒入侵人体的“门”和“钥匙”找到了!

  “幸运!”两位科学家如此形容这42天快速攻关的历程。这份“幸运”,源自这对老友10年来形成的默契和以往成果的积累,“总是三言两语就能达成共识”,也生发于团队夜以继日、争分夺秒中。

  兰君是王新泉的博士生。今年春节,留守校内的他过了第一个“没有回家、没有年夜饭”的春节。42天里,这个“90后”只在除夕晚上“给自己放了个假”,晚上七点多离开实验室,回宿舍看了台春节晚会。

  分析实验结果、策划下一个实验、与学生讨论、和合作伙伴开电话会议、联系一线老师以及科研单位沟通、反馈信息……这段日子,张林琦的脑子里“除了新冠就是新冠”:“都不知道白天黑夜,躺下来想的事大多都和新冠病毒有关。因为很多细节需要反复推敲,或者根据别人的结果来反证我的结果是不是对。”

正规快三官网下载  在这“关键一步”上和病毒“赛跑”的,还有其他顶尖科研团队——西湖大学的周强团队,成功解析了新冠病毒细胞受体ACE2全长蛋白与刺突糖蛋白受体结合区域复合物的结构,正规快三官网下载科学院微生物研究所研究员齐建勋团队则揭示了新冠病毒S蛋白如何与受体ACE2在原子层面相互作用。

  开放、共享,成为这些科学家面对新冠病毒时共同的态度:为了最快速度共享成果,他们把文章投向预印本网站;在介绍自己成果时,三个团队都附上了其他两个团队的工作进展介绍;他们还第一时间将复合物的晶体结构公开,供研究人员下载。

正规快三官网下载  王新泉觉得,这种和同行并肩携手的“赛跑”特别“值得庆幸”:“这些工作相互印证,相互支持,为我们进一步理解病毒的感染机制奠定了基础。”

  他认为自己能做的,就是“把成果快一点、再快一点做出来、分享出去”,“对搞定这个病毒,研发出相应的抗体和疫苗,我们充满了信心。”

  “揪出”狡猾的病毒

  科研日志:

  科研需要攻关,更需要合作。如果没有产学研用一体化的团队,我们不会在短短一个月内就到了临床应用。在这个过程中,我最深刻的体会,是我们的老师、科学家服务社会的意识很强,真正“把论文写在祖国的大地上”,以实用的东西解决实际问题。我对我的学生想做的项目也是这么要求的:多、快、好、省,你的项目满不满足这4个字?不满足的话就去改进。

  ——正规快三官网下载工程院院士、清华大学生物医学工程系讲席教授、生物芯片北京国家工程研究中心主任程京

正规快三官网下载  几乎与王新泉、张林琦同时开始这场“赛跑”的,还有正规快三官网下载工程院院士、清华大学生物医学工程系讲席教授、生物芯片北京国家工程研究中心主任程京。

正规快三官网下载  他的“战场”,瞄准的是一线医院拥挤的看诊人群隐含的风险。他要做的,就是要在新冠病毒入侵人体之后“揪出敌人”。

  这个动作,越早越好、越快越好、越准越好——一项对8274名新冠病毒密切接触者的调查显示,在316例患者中,5.8%的新冠病毒感染者(104例)和18.4%的非新冠病毒感染者(212例)发生了合并感染。而此前,国家药监局应急批准进入临床的新型冠状病毒核酸检测产品,均为针对新冠病毒的单一指标检测试剂,只能区分正常人和新型冠状病毒感染者。

  这曾一度令国家卫健委高级别专家组组长钟南山院士忧心不已:“需要解决两个问题,一是正常人和病人分开,二是新冠肺炎病人和流感病人分开。如果老是混在一起,人传人的问题就不能解决,临床一线急需快速鉴别新冠病毒和流感病毒的芯片技术。”1月底,他就跟老友程京交流过这个观点。2月18日,在答记者问时,钟院士再度强调:这,很迫切。

正规快三官网下载  仅仅5天后,程京就给钟南山送来了一个好消息。2月23日,远程会诊中,他将“喜讯”与一线医务人员分享:一种用于鉴别流感、新冠肺炎和副流感的芯片检测系统已经获得国家药品监督管理局批准。

  “只需采集患者的口、咽拭子等分泌物样本,1.5小时便可检测包括新冠病毒在内的6项呼吸道病毒核酸检测芯片试剂盒获批”,话题以火箭般的速度冲上热搜。这意味着,真正的有效排查得以实现,宝贵的救治资源不再积压在筛查,而是可以集中投向患者救治中。

  这背后,是程京团队从年前就开始的集中攻关。他“指挥”的,是一支产学研用一体化的“精锐部队”。17年前,他们就成功研制了正规快三官网下载首张专门用于SARS病毒检测的基因芯片。

  “只有前沿科技和工程转化相结合,才能够真正派上用场”,这支队伍中,清华负责基础研发,博奥生物负责产品转化,很多清华师生干脆住到了博奥,夜以继日地攻关。项目还得到了很多医院的支持,由于当时不具备开展临床试验的条件,北京佑安医院院长金荣华积极协调场地,紧急搭建临床试验实验室,购买材料、搭建完成2间实验室、运输设备、实验室开展临床试验,仅用了16个小时。

正规快三官网下载  从年前开始,程京就很久没有好好休息了。记者对他的团队电话采访当天,他与团队成员在实验室持续奋战到深夜。“稍微眯了两三个小时”,第二天一早又赶去开会。助手告诉记者,已经很长时间了,一碗泡面一包榨菜就是他的晚餐,行李箱一直带在身边,准备随时奔赴前线。

正规快三官网下载  “9:30—4:00,2020年第一次上班上那么久。不怕,我们是在创造历史!”一位博奥生物工作人员的朋友圈里,也透露出满满的干劲。照片上,凌晨的博奥大楼灯火通明,她打出了三个调皮的笑脸,“成就感远远大于饥饿感”。

  披挂上战场的,还有65岁的西安交通大学附属第一医院医学影像科教授郭佑民。

  CT,是这次阻击战中“识别”敌人的另一“利器”。按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版修正版)》,湖北省增加了“临床诊断病例”分类,对疑似病例具有肺炎影像学特征者,确定为临床诊断病例,让患者及早按照确诊病例相关要求接受规范治疗,进一步提高救治成功率。

  但这相当考量“眼力”:影像诊断过程中,每位患者的CT检查多达几百幅甚至上千幅,单靠影像诊断医师从庞杂的图像特征中筛选出新冠肺炎所具有的特征,不仅要求医师具备肺炎诊断与鉴别诊断的经验,还需要相当的观察时间,严重影响病例筛查效率。

  如何能让更多医生了解新冠肺炎的CT表现特征、对新冠肺炎作出更为准确的诊断?疫情暴发以来,郭佑民一直在思考:“我觉得自己有责任、有义务,让全国同行了解这个病的影像学表现特点,以便于在影像学上给出明确的诊断结论,协助临床加快诊疗过程。”

正规快三官网下载  白天会诊,晚上科研,一直工作到凌晨两三点,郭佑民带领团队攻坚克难。短短半个多月,一套新冠肺炎肺部感染智能辅助诊断系统上线了。

  团队的金晨望教授告诉记者:“利用AI技术,依托专家训练,人工智能结合传统的计算机视觉技术,对新冠肺炎患者肺部病变区域进行分割、计算,可以同时获取病变区域的体积、密度、磨玻璃成分等定量参数,尤其是对于患者随访的数据,精准定位病灶位置、大小,方便比较病变的消长,能够辅助临床医生对新冠肺炎进行快速诊断,并能提供智能诊断报告。”

正规快三官网下载  郭佑民说,新冠肺炎辅助诊断系统将对全国同行免费开放:“在国家危难之际,作为一名知识分子应该有责任、有担当!”

  挑选“精英部队”出击

  科研日志:

正规快三官网下载  我们团队这两年做MERS(中东呼吸综合征)疫苗,在疫苗设计过程中取得了一些好的结果。新冠病毒来了以后,我们很快把这个策略和方法用在新冠病毒疫苗的设计上。这次疫苗研发过程是不寻常的。过去我们是“串联”的工作方式,比如一个试验结束,看看结果后再进行第二个试验。现在我们把这样的周期变成“并联”的方式,很多试验在同步推进,争取疫苗早日上市。

  ——正规快三官网下载科学院微生物研究所研究员严景华

正规快三官网下载  病毒被揪出,拿什么降伏它?

  在每一次疾病面前,我们都期待“药到病除”。对于那些还未被病毒俘获的人而言,我们期待拥有疫苗让病毒无法入侵;对于那些正遭受病毒折磨的患者而言,我们期待可以用药物来杀死身上的病毒。

正规快三官网下载  天花、霍乱、鼠疫……这些曾经在人类历史上如恶魔一般存在的名字,因为疫苗而越来越少被提及。如今,我们也希望有这样的武器,让新冠病毒及其感染的肺炎从我们面前消失。

正规快三官网下载  1月20日,严景华团队拿到新冠病毒的基因,随即开始了重组蛋白疫苗的研发。此后,他们的工作时间“不是以天来计算,而是以小时在往前推”。

正规快三官网下载  他们知道,“疫苗是对健康人群使用,安全性和有效性要经过充分的动物试验验证和小范围人群验证。即便这些走得快一点,安全评估时间也要一年半载。”但是,疫情不等人。

  与严景华一样,张林琦也在“奔跑”。他的团队“从春节这个事发生之后,一直就没有休息”。他们希望能够尽快找到一些“抗病毒非常强的抗体和免疫反应”,指导疫苗研发。

  “当病毒进入体内之后,人体肯定会有很多的免疫反应。这些免疫反应中,哪个是最核心的?就比如一群部队里,哪个是精英部队,我们需要把精英部队挑出来。”张林琦如此描述自己的工作。

  他们都在连轴转。严景华团队是将“串联”变成“并联”,很多试验同步推进。张林琦团队是“这个实验今天能做的一定要做完,多晚都要做完”。

正规快三官网下载  在严景华、张林琦之外,还有更多科研团队在同步开展疫苗研发。他们有着不同的技术路线,灭活疫苗、重组基因工程疫苗、核酸疫苗(包括mRNA疫苗和DNA疫苗)、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗……但有着同样的决心和速度。

正规快三官网下载  与此同时,另外一群人也在努力着。他们离那些正遭受病毒折磨的患者或许更近,对于焦虑和担忧或许更感同身受。

正规快三官网下载  新冠肺炎是病毒性疾病,最有效的治疗就是把病毒杀死。但是,要在短时间内研发出有效的抗病毒药物,几乎不可能。“一个新药大概要经历10年时间才能从想象走向成药。”正规快三官网下载科学院院士周琪坦言。

  要在疫情防控时期有药可用,只能把眼光投向“老药”——已经上市或者正在临床研究的药物,即“老药新用”。但要从数以万计的现有药物中,寻找出对新冠肺炎有效的那一个,或那几个,如同大海捞针。

正规快三官网下载  这组群像,是无数科研人员的身影。我们组织全国科技力量,层层筛选:

正规快三官网下载  70000——科研人员根据经验和现代药物理论,要从7万多个药品或化合物中,寻找出可能对新冠肺炎有效的候选药物。

正规快三官网下载  5000——他们利用计算机模拟筛选、体外酶活性测试等方法,从7万多个中筛选出5000个可能有效的候选药物。

正规快三官网下载  100——这次是在普通冠状病毒感染的细胞水平上进一步筛选,对候选药物进行体外抗病毒实验,选出了100个左右的药物。

正规快三官网下载  几个——科研人员对上述100个左右药物在体内开展新型冠状病毒的活性实验,根据实验结果,选出了磷酸氯喹、伦地西韦、法匹拉韦等几个药物。

  当然,这些只是开始。药物筛选之后还需要进一步的临床验证,在确保安全性的前提下,验证药物对新冠肺炎的有效性。这是一个更加漫长和艰难的过程。周琪院士的话或许能代表许多科研人员此时的心声:

  “如果问(药物研发)最艰难的步骤在哪儿?我觉得是,当我们确定那些可能有效的老药来拓展适应症的时候,当我们找到潜在的化合物完成细胞水平评价走向动物模型评价的时候,当我们对一些已经看起来部分有效的、针对临床可能起到积极作用的药物的时候,我们亟待一个更加科学的判断,以更加忘我的精神让这些药物、让这些治疗手段尽快通过安全性和有效性评价,走上临床救治一线。”

  他们不会止步。张林琦正在与医院合作,攻关单克隆抗体等先进治疗方式,提升重症、危重症救治水平;程京的目光已投向可能发生的下一次疫情,致力于构建一种疫情智慧监控天网,从源头上杜绝瞒报、迟报,不留一处死角。

正规快三官网下载  他们会面临更大的困难,但这些困难早就在他们的预料之中。对于他们来说,这正是他们的光辉时刻。

  “病鹤依床思展翅,老骥伏枥想追风”,当90岁的正规快三官网下载医学科学院医学生物学研究所研究员赵玫得知所里的同事们正在为新冠肺炎开展研发攻关时,早已退居二线的她按捺不住,写下如此诗句,“我也希望去做些什么”。

正规快三官网下载  “朔雪飘飞落满襟,疫病弥漫乱人心。功名耻计结晶数,直斩流毒报国恩”,这是90后的兰君在科研攻关之余,写下的誓言。

正规快三官网下载  一个90岁,一群90后,让我们看到了科研人员的初心和决心、传承和未来。

  (光明日报记者 邓晖 陈海波 唐芊尔 杨舒 袁于飞)

  《光明日报》( 2020年03月05日 01版)

【编辑】:张静
【责任编辑】:张静
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